肥胖与治疗杂志

MicroRNA-378 与代谢性炎症应激和肝脏胰岛素抵抗

小程

问题陈述：microRNA (miRNA) 是长度为 19-25 nt 的非编码 RNA，通过结合靶向和影响 mRNA 的 3'-非翻译区 (3'-UTR) 参与转录后基因调控，参与各种细胞过程，包括细胞分化、能量代谢和慢性炎症。据报道，microRNA-378a (miR-378a) 可调节脂肪组织变黑和癌症的发展。然而，其在信号传递细胞应激和肝脏胰岛素抵抗方面的作用尚未得到研究。研究结果：我们在此报告肝脏 miR378a 表达受炎症代谢诱导剂调节，例如高果糖饮食、细菌脂多糖 (LPS) 和炎症细胞因子 TNFα。

随后，升高的 miR378a 被导向 PPARα 的 3'-UTR，从而损害线粒体脂肪酸的 β 氧化并诱导线粒体应激和 ER。此外，发现 miR-378a 直接与 dsRNA 活化蛋白激酶 PKR 内的 dsRNA 结合基序相互作用，并激活激酶以维持炎症应激并减轻肝脏中的胰岛素信号传导。miR-378a 的遗传耗竭使肝细胞免于线粒体应激和 ER，

果糖和 LPS 诱导的全身炎症和胰岛素抵抗。结论和重要性：本研究首次证明 miR-378a 是代谢炎症应激的介质，并有助于引发胰岛素抵抗。它还揭示了某种 miRNA 能够直接相互作用并激活 PKR 蛋白激酶，以维持线粒体和急诊室之间的应激信号传导。这一发现极大地扩展了 miRNA 的生理功能，表明除了 mRNA 水平上的靶基因外，miRNA 还可以与 RNA 结合蛋白相互作用并直接发挥其对蛋白质水平的调控作用。

本研究结果可能为使用 miR-378a 作为预防和治疗胰岛素抵抗及相关代谢综合征的药物靶点提供理论依据。胰岛素抵抗的发病机制涉及多种细胞类型中失调基因的表达和功能，包括内皮细胞 (EC)。microRNA 介导的基因表达调控等转录后机制可通过调节 EC 功能来影响胰岛素作用。我们的数据强调了脂肪组织 EC 功能在控制胰岛素抵抗发展方面的重要性。

当肝细胞受到严重损伤时，炎症因子和细胞因子会触发多种信号通路参与肝纤维化的过程。微小RNA家族（miRNA）由若干个miRNA组成，这些miRNA具有协同调控这些信号通路的潜力。然而，对miRNA家族整体在肝纤维化中的作用了解甚少。越来越多的研究表明，多个miRNA家族通过协同调控某些信号通路与肝星状细胞活化和肝纤维化有关。

在肝纤维化过程中，miR-29家族主要通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路、调控细胞外基质的沉积来诱导细胞凋亡；miR-34家族通过诱导肝星状细胞的活化来促进肝纤维化的进展，而miR-378家族则以Glis依赖的方式抑制该过程；miR-15家族主要促进细胞增殖并诱导细胞凋亡；miR-199家族和miR-200家族负责细胞外基质的沉积和促纤维化细胞因子的释放。这些miRNA家族成员通过共同或分别靶向参与肝纤维化和肝星状细胞活化相关信号通路的基因发挥促纤维化或抗纤维化功能。因此，深入了解基于miRNA家族的分子机制，将为未来肝纤维化的靶向分子治疗提供新的思路。