临床与实验肿瘤学杂志

抑制细胞色素 P450 和多药耐药蛋白可增强全反式维甲酸在体内和体外对胰腺癌的疗效

Taghrid B El-Abaseri、Tarek H El-Metwally、Patrick L Iversen 和 Thomas E Adrian

目的：全反式维甲酸 (atRA) 可有效诱导胰腺癌分化和凋亡。然而，维甲酸的临床应用受到维甲酸耐药性或高剂量毒性发展的限制。我们测试了以下假设：阻断 atRA 降解和细胞清除将增强其在胰腺癌治疗中的有效性。

方法：体外，AsPc-1 和 HPAF 细胞用 atRA 和多药耐药性抑制剂（MDR：维拉帕米、LY335979 和奎尼丁）或细胞色素 P450（CYP450s：醋竹桃霉素、克霉唑和利阿唑）联合治疗。此外，细胞用 atRA 和针对 MRP、Pgp、CYP26 和 CYP3A4 的反义寡核苷酸联合治疗。研究了增殖和凋亡。体内，AsPc-1 异种移植瘤用 atRA、维拉帕米和醋竹桃霉素单独或联合治疗。

结果：抑制 MDR 和 CYP450 或使用反义寡核苷酸减少其产生可显著增强 atRA 对 AsPc-1 和 HPAF 细胞的抗增殖作用。这种组合还增强了 atRA 诱导的细胞凋亡。同时使用 MDR 和 CYP450 抑制剂也增强了 atRA 对异种移植生长的抑制作用。

结论：低剂量无毒剂量的 atRA 联合 MDR 阻断和 CYP450 抑制治疗胰腺癌可有效抑制肿瘤生长，有望成为一种新的临床应用方案。