生物化学与生理学杂志

肝脏 PPAR? 可预防 NAFLD

沃尔特·瓦利

肝脏是代谢稳态的关键器官，其功能会随着食物摄入而波动。在小鼠中，在 PPARα 的控制下，脂质分解代谢所需的基因在出生前就被转录，因此新生儿肝脏在哺乳时具有从乳汁中迅速提取能量的能力。该机制涉及胎儿糖皮质激素受体 (GR)-PPARα 轴，其中 GR 通过与其启动子结合直接调节 PPARα 的转录激活。在成年小鼠中，PPARα 缺失会损害脂肪酸分解代谢，导致脂肪变性的临床前模型中肝脏脂质积累。这些发现强调了肝脏 PPARα 作为 NAFLD 药物靶点的相关性，因为它们表明 PPARα 在清除脂肪细胞释放的游离脂肪酸方面起着核心作用，脂肪细胞是 NAFLD 中积累的脂质的主要来源。FGF21 是一种具有有益代谢作用的肝因子，包括控制蔗糖偏好。它编码于 Fgf21，这是一种独特的肝脏基因，转录因子 PPARα 和 ChREBP 均调节该基因以控制糖摄入。事实上，ChREBP 是肝脏 FGF21 在碳水化合物摄入后表达和分泌所必需的。有趣的是，使用肝细胞特异性 PPARα 敲除小鼠进行的实验揭示了 PPARα 在葡萄糖挑战背景下的生理作用，因为在没有肝脏 PPARα 的情况下，ChREBP 无法诱导 Fgf21。这些观察结果表明 FGF21 的葡萄糖介导反应依赖于 ChREBP 和 PPARα。总之，这些发现强调了肝脏 PPARα 作为 NAFLD 药物靶点的相关性，因为它们表明 PPARα 在清除脂肪细胞释放的游离脂肪酸方面起着核心作用，脂肪细胞是 NAFLD 中积累的脂质的主要来源。此外，它们暗示，针对 PPARα 的药物可能通过支持 ChREBP 诱导的通过 FGF21 控制甜食偏好的环路，对代谢稳态发挥部分有益作用。