临床与实验肿瘤学杂志

蒽衍生物抗癌剂 Bisantrene 与核苷类似物和 Bcl-2 抑制剂在急性髓系白血病细胞中的协同作用

Benigno C Valdez、David Murray、Yang Li、Yan Liu、Yago Nieto、Uday Popat 和 Borje S Andersson

Bisantrene 是一种具有抗肿瘤活性的蒽衍生物。与蒽环类药物不同，它几乎没有临床心脏毒性。我们假设它与核苷类似物和 BCL-2 抑制剂 ABT199 的组合将在 AML 细胞培养中提供更好的细胞毒性。细胞暴露于药物 48 小时，并通过 MTT 测定分析细胞增殖，通过膜联蛋白 V 测定分析细胞凋亡，通过蛋白质印迹分析蛋白质水平和修饰状态的变化，通过流式细胞术分析活性氧 (ROS) 和线粒体膜电位 (MMP) 的变化。 OCI-AML3 和 MOLM14 细胞暴露于比生群 + 核苷类似物（阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨/流感或氯法拉滨/Clo）+ABT199 导致细胞毒性、凋亡和协同作用增加，组合指数<1。三种或四种药物组合导致裂解 PARP1 和 caspase 3 水平增加、caspase 3 酶活性、DNA 碎片和 ROS 水平增加，MMP 降低，均表明内在凋亡激活。在暴露于（比生群 + 流感 +Clo +ABT199）的白血病患者衍生细胞中观察到类似增强的凋亡激活。在添加比生群之前将 AML 细胞系暴露于核苷类似物比使用反向序列时产生更高水平的细胞毒性。这些结果为临床试验提供了理论依据，这些临床试验将这些药物组合用于常规（再）诱导疗法或作为高风险 AML 患者造血干细胞移植前计划的一部分。它们还强调了在设计治疗急性白血病的联合方案时考虑细胞毒性药物的顺序的重要性。