内分泌学和糖尿病研究

DNA 小沟作为高效抗结核药物设计的分子靶点

费德里科·布鲁科利

结核病 (TB) 是全球十大杀手之一，仍然是
传染病中死亡的主要原因。目前，经过
验证的结核病靶点数量仍然有限，因此，确定
新的或重新利用现有的分子靶点以产生新的
抗结核药物来对抗结核病大流行至关重要。为此
，可以利用特征明确的 DNA 小沟来
开发高效的抗结核探针
，其作用机制（即 DNA 结合）不同于目前的结核病
药物。DNA 小沟结合剂可以识别离散的
DNA 序列，调节转录因子的活性并最终导致细胞死亡。合成了端霉素类似物和吡咯并苯二氮卓 (PBD)-C8-聚酰胺结合物
文库，并针对生长缓慢的致病性结核分枝杆菌 H37Rv 和牛分枝杆菌BCG 菌株进行筛选，并使用 DNase I 足迹实验评估其 DNA 结合活性。还使用体外韦恩模型（pH 5.8 和 7.3 的缺氧诱导休眠）测试了这些化合物，以重现细胞和干酪性肉芽肿的环境。PBD 结合物具有显著的抗结核特性，对结核分枝杆菌和牛分枝杆菌的最低抑菌浓度 (MIC) 值范围为 0.04 – 5.19 μg/mL ，尽管表现出一定程度的细胞毒性。H37Rvactive吡咯 (Py)-吡咯 (Py)-噻唑 (Thz)-PBD 与DNA 双链的离散序列（6-8 个核碱基）具有高亲和力结合，在 pH 7.3 下对缺氧、非复制 (NR) 结核分枝杆菌培养物和需氧细胞表现出 5.1 μg/mL 的生长抑制活性。 DNA 小沟结合剂是一种具有显著抗结核活性的化学工具，有望成为治疗需氧和 NR、休眠结核分枝杆菌的良好方法